《細(xì)胞研究》：裴鋼小組阿爾茨海默病研究獲新進(jìn)展

 上海生命*生化與細(xì)胞研究所分子細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，復(fù)旦大學(xué)藥理研究中心，同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的科學(xué)家在《細(xì)胞研究》（Cell Research）在線版上發(fā)表阿爾茨海默病的研究進(jìn)展文章A GPCR/secretase complex regulates β- and γ-secretase specificity for Aβ production and contributes to AD pathogenesis。文章通訊作者為裴鋼院士。
 
    老年癡呆癥的主要病理學(xué)特征為大腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞表面由于異常的淀粉樣蛋白斑沉淀而呈現(xiàn)的老年斑（senile plaque），神經(jīng)纖維絲纏結(jié)，以及神經(jīng)元死亡。淀粉樣蛋白斑主要是由細(xì)胞內(nèi)異常產(chǎn)生的大量β淀粉樣蛋白（Aβ）在細(xì)胞外積聚形成的。目前廣為接受的“Aβ假說"認(rèn)為細(xì)胞外異常沉積的β淀粉樣蛋白通過一系列細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)（包括自由基反應(yīng)、線粒體氧化損傷和炎癥反應(yīng)等），直接或間接地作用于神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，zui終導(dǎo)致神經(jīng)元功能異?；蛩劳觯鹫J(rèn)知障礙。
 
    老年癡呆癥（Alzheimer’s disease）是發(fā)生在早老及老年期以進(jìn)行性癡呆和精神行為異常為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。老年癡呆癥在老年人死因中僅次于心臟病、腫瘤和中風(fēng)，占第四位。隨著中國社會逐漸邁向老齡化，如何對包括老年癡呆癥在內(nèi)的一系列神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行有效地預(yù)防和早期治療直接關(guān)系到我國的人口質(zhì)量和全民健康水平，已成為我國面臨的一項(xiàng)關(guān)系到國家人口與健康的戰(zhàn)略問題。
 
    研究認(rèn)為抑制β-AR與γ分泌酶將有效抑制淀粉樣蛋白的沉積，理論上可以減緩或是停止阿爾茨海默病的發(fā)展進(jìn)程。然而，遺憾的是，這些酶不僅參與阿爾茨海默病的病理過程，同時(shí)還調(diào)節(jié)其他信號，如Notch信號和鈣粘蛋白，如果抑制這兩種酶將導(dǎo)致其他功能混亂。
 
    裴鋼院士研究小組發(fā)現(xiàn)β與γ－分泌酶活性具有同時(shí)促進(jìn)Aβ的生成。這種增強(qiáng)作用與β-AR和早老素－1的相關(guān)性有關(guān)，并需要β-AR的激活劑誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞及隨后的γ－分泌酶進(jìn)入次級包涵體和溶酶體，那里是Aβ生成的地方。
 
    研究小組發(fā)現(xiàn)β-AR與γ－分泌酶需與δ阿片受體形成復(fù)合物，再共同促進(jìn)淀粉樣蛋白的生成。研究發(fā)現(xiàn)使用抵抗δ阿片受體的藥物naltrindole可有效地緩解淀粉樣蛋白的生成，在此過程中，沒有出現(xiàn)副作用，研究者認(rèn)為，這將是阿爾茨海默病的一個(gè)潛在治療靶位。